Norsk Forening for Osteogenesis Imperfecta
The Norwegian Osteogenesis Imperfecta Foundation
Meny:
Summary in English
NY ARTIKKEL FRA TRS:
”Bisfosfonatbehandling ved osteogenesis imperfecta”
TRS har utarbeidet en oversiktsartikkel om "Bisfosfonatbehandling ved osteogenesis imperfecta". Artikkelen er skrevet av barnelege Henrik Holmstrøm, lege Lena Lande Wekre og overlege Svend Rand-Hendriksen, og er publisert i infopakkene om OI samt på TRS internettside. Artikkelen vil bli oppdatert etter hvert som nye forsknings-rapporter blir publisert. OI-Nytt gjengir her artikkelen i sin helhet.
Innledning
I de siste årene har bisfosfonater fått stor oppmerksomhet i behandlingen av aldersbetinget benskjørhet hos kvinner, og bisfosfonatbehandling ved OI har også vært mye omtalt. Tre krav skal være oppfylt for at en medisin skal regnes som effektiv ved benskjørhet. For det første skal bentettheten øke, for det andre skal det nye benet skal være normalt oppbygget og for det tredje skal bruddhyppigheten være mindre hos de som får medisin. Det finnes ingen kontrollerte studier om bisfosfonatbehandling ved OI, men flere internasjonale undersøkelser pågår eller er underveis. Innen få år regner vi derfor med å ha et bedre grunnlag for å kunne gi anbefalinger om slik behandling. Denne artikkelen vil bli oppdatert etterhvert, og den aktuelle utgaven vil være å finne på internetadressen www.trs.dep.no , eller ved henvendelse til senteret.
I TRS veileder for oppfølging av OI omtales andre medikamenter ved OI, samt problemene med å vurdere behandlingseffekten ved legemiddelprøvinger. Leseren forutsettes å være kjent med veilederens avsnitt om dette, og med avsnittene om benomsetning og inndeling av OI.
Bisfosfonater
Bisfosfonater er en gruppe legemidler som hindrer bennedbrytingen, sannsynligvis ved en direkte effekt på bennedbrytende celler (osteoclaster). Fire medikamenter av denne typen er per i dag registrert i Norge, nemlig alendronsyre, etidronsyre, pamidronsyre og klodronsyre. Pamidronsyre og klodronsyre har i hovedsak vært brukt i sprøyteform ved forhøyet kalkholdighet i blodet. Alendronsyre (Fosamaxâ) og etidronsyre (Didronateâ) kan gis som tabletter, og er godkjent for bruk ved aldersbetinget benskjørhet hos kvinner etter overgangsalderen. En lang rekke bivirkninger er beskrevet, og de vanligste er lette mage- tarmsymptomer, hudutslett og muskelsmerter. Sår i spiserøret og magesekken er ikke uvanlig som følge av alendronatbehandling ( ). Avvikende skjelettutvikling er beskrevet ( ). Dyreforsøk har vist fosterskader, spesielt skjelettavvik, ved høye doser gitt til rotter, og sikkerheten ved graviditet er ikke klarlagt. Stoffene lagres opp i skjelettet, og kan spores i kroppen etter mange år. Det er viktig å opprettholde en god kalkbalanse under behandlingen, og hos de med lavt kalkinntak bør behandlingen kombineres med kalktabletter og vitamin D. Bisfosfonater bør imidlertid ikke inntas samtidig med kalktabletter, og heller ikke sammen med mat. Etidronat gis vanligvis i perioder, vekselvis med kalktabletter, mens alendronatbehandling gis daglig. Etidronat kan påvirke effekten av andre medikamenter, f.eks. hjertemedisiner og antibiotika, og dette må vurderes i hvert enkelt tilfelle.
Bisfosfonater ved aldersbetinget benskjørhet
Det er gjort flere dobbelt-blinde undersøkelser med til sammen flere tusen deltakende kvinner ( , , , ), og bentettheten har i stort sett vært klart bedre hos de som fikk bisfosfonater enn hos de som fikk blindtabletter. Forskjellen har vært mindre hva gjelder bruddhyppighet. Behandlingen synes å ha best effekt hos eldre kvinner som tidligere hatt brudd ( ). Effekten er omtrent den samme som den man ser ved østrogenbehandling, og innebærer at risikoen for brudd hos høyrisikokvinner blir omtrent halvert ( ). Det er en viss faglig uenighet i Norge om hva dette betyr i praksis, og om fordelene oppveier ulempene med å starte behandling hos et stort antall personer. De fleste eksperter mener nok at nytten med bisfosfonater er vist ( ). Noen, spesielt med tilknytning til Folkehelsa, er mer skeptiske ( ), og oppfatter effekten hos høyrisikokvinner som liten ved at man ”unngår fem erkjente brudd ved å behandle 100 kvinner i tre år” ( ). Det er ikke klarlagt hvor stor effekten er ved lettere grad av benskjørhet. Ved å ”slå sammen” flere undersøkelser i en så kalt ”metaanalyse” kan man iblant bedre vurdere resultatene. Dette er imidlertid en meget krevende oppgave, og per i dag er det ikke publisert en slik analyse om bisfosfonatbehandling som oppfyller de vitenskapelige kravene. Vi forventer at det vil komme innen snar fremtid.
Bisfosfonater og OI
En teoretisk innvending mot bisfosfonater ved OI har vært følgende: Bisfosfonater hemmer nedbrytingen av ben. Ved aldersbetinget benskjørhet er stor bennedbryting hovedproblemet. Ved OI er hovedproblemet lav dannelse av ben eller unormal skjelettstruktur. Nyere undersøkelser tyder imidlertid på at mange med OI også har stor bennedbryting, og det er derfor ønskelig å prøve ut effekten av bisfosfonater også ved OI ( ).
Alle publiserte rapporter om bisfosfonatbehandling ved OI har vært positive, liksom diskusjonene ved internasjonale konferanser. Etter vår mening har stemningen noen ganger vært ukritisk positiv, tatt i betraktning hvor lite vitenskapelige data som egentlig foreligger. Risikoen er derfor stor for at medisinene kommer i bruk på tynt grunnlag, og dette er alltid betenkelig. En grunn til å være forsiktig er at bisfosfonater tidligere i hovedsak er brukt hos eldre individer, og erfaringen er begrenset ved bruk hos barn . Bisfosfonater bindes i kroppen i årtiener, og man vet lite om hva dette kan bety i forhold til f. eks. kreftrisiko og fosterskader. Vi vet ikke heller om økt tetthet i et skjelett med unormale egenskaper virkelig øker motstandsdyktigheten mot brudd.
Hva kan vi si i dag om effekten av bisfosfonatbehandling ved OI? Man vet nesten ingenting om behandling av voksne ( ). Det som er publisert, dreier seg om barn. Den første rapporten kom i 1987, og beskrev forbedret røntgenfunn etter behandling hos et barn med alvorlig OI ( ). En lignende rapport om tre barn kom året etter ( ). Tre andre publikasjoner beskriver gunstig utvikling hos til sammen ni barn med OI etter to til syv års oppfølging ( , , ), og det finnes en rapport om god effekt av bisfosfonat hos et barn med OI og forhøyet kalkholdighet i blod ( ). Det er også presentert noen pasientbeskrivelser ved internasjonale konferanser de siste årene. Benstrukturen viste ingen uventede avvik hos 12 barn med OI etter bisfosfonatbehandling i 2-8 år ( ). Bisfosfonater har også vært brukt med positiv effekt hos et lite antall barn med andre sjeldne sykdommer. Alle de her nevnte publikasjonene beskriver imidlertid bare forløp hos enkeltpasienter, og gir ingen vitenskapelige bevis for nytten med behandlingen (2). Det er selvsagt positivt at ingen alvorlige akutte bivirkninger har oppstått. En fersk rapport om bisfosfonatbehandling hos to barn med OI antyder at bedre bentetthet ikke gir sterkere skjelett og mindre bruddhyppighet, fordi benarkitekturen er unormal ( ). Man må også være klar over at undersøkelser som refererer til det som kalles ”bone mineral content” ved ”dual energy X-ray absorbtiometry” kan være misvisende. Ved denne undersøkelsen er benmassen avhengig av kroppsstørrelsen, og dette er det ofte ikke tatt hensyn til. Det betyr dels at man måler en falskt lav benmasse hos små syke barn sammenlignet med friske, og dels at man uansett registrerer en økende benmasse hos barn i vekst ( ).
Den mest omfattende undersøkelsen er fra Canada, og beskriver behandling med pamidronsyre hos 30 barn med alvorlig OI ( ). Behandlingen ble gitt intravenøst ved et kort opphold på sykehus hver tredje måned. Undersøkelsen viste at behandlingen bedret bentettheten, og selv om kontrollgruppe mangler, ga undersøkelsen inntrykk av bedring også hva gjelder bruddhyppighet, smerter og bevegelighet. Bortsett fra lette influensalignende symptomer dagen etter behandlingen ble det ikke observert bivirkninger.
Aktuell forskning
Det er en avgjørende fordel om alle behandlingsforsøk gjøres systematisk, og i vitenskapelig form ( .) Det er den eneste måten å få bedre viten om effekter og bivirkninger. Studier kan medføre en del ekstra undersøkelser for pasienten, men innebærer på den annen siden oftest meget god oppfølging. Flere større undersøkelser er nå på gang. Den ovenfor nevnte Canadiske studien utvikles videre, og i Nord-Amerika planlegges også en kontrollert dobbelt-blind studie om bisfosfonatbehandling hos voksne med OI. Lignende undersøkelser er på gang i Frankrike og Nederland, og i Nederland startes også en kontrollert dobbelt-blind undersøkelse om tablettbehandling med bisfosfonat hos barn med OI. TRS har nå i samarbeid med Rikshospitalet konkrete planer om å være med i sistnevnte, evt. også i den nederlandske voksenstudien. Videre planlegger TRS også en omfattende kartlegging symptomer og funn ved OI. Dersom finansieringen kan ordnes vil personer mellom 18 og 50 års alder med OI kunne få invitasjon til å delta i denne i løpet av år 2000.
TRS anbefalinger
Mot bakgrunn av nåværende kunnskaper og planlagte forskningsprosjekter vil TRS i dag gi følgende anbefalinger:
Voksne:
· Kvinner etter overgangsalderen med OI bør få behandling mot benskjørhet etter samme retningslinjer som kvinner uten OI. TRS vil anbefale at det gjøres røntgen av ryggsøylen og bentetthetsmåling før oppstart av behandlingen.
· For andre voksne er det mange faktorer som spiller inn i valget av om det skal gis behandling med bisfosfonater eller ikke. Dette vil kunne diskuteres med den enkelte i forbindelse med kartleggingsprosjektet ved TRS i år 2000. Også de som ikke deltar i prosjektet kan kontakte TRS for individuell veiledning. Dersom noen ønsker å starte bisfosfonatbehandling uten kontakt med TRS vil vi anbefale at det gjøres røntgen av ryggsøylen og bentetthetsmåling før oppstart.
Barn:
· Barn med alvorlig OI ønsker TRS å tilby behandling innen rammen for en kontrollert studie. I spesielle tilfeller (f. eks. før en skolioseoperasjon) kan det likevel være aktuelt å starte behandling utenom en studie, og dette vil TRS i slike tilfeller gjøre i samarbeid med Barneklinikken, Rikshospitalet. Dersom det er ønske om bisfosfonatbehandling hos et barn med alvorlig OI, ber vi om at familien eller behandlende lege kontakter senteret.
· Barn med mild OI anbefaler vi å avvente ytterligere forskningsresultater
Referanser:
Kelly R, Taggart H. Incidence of gastrointestinal side effects due to alendronate is high in clinical practice. BMJ 1997; 315: 1235.
Allgrove J. Bisphosphonates. Arch Dis Child 1997; 76: 73-5.
Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348: 1535-41.
Liberman UA, Weiss SR, Broll J et al. Effect of alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333: 1437-43.
Watts NB, Harris ST, Genant HK et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 323: 73-9.
Harris ST, Watts NB, Jackson RD et al. Four year study of intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapy followed by one year of open therapy. Am J Med 1993; 95 557-67.
Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Rahway NJ, Applegate WB, Barrett-Connor E et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998; 280: 2077-82.
Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998; 338: 736-46.
Kristiansen IS, Falch JA, Andersen L, Aursnes I. Bruk av alendronat ved osteoporose- er det kostnadseffektivt? Tidsskr nor lægeforen 1997; 117: 2619-22.
Kopjar B, Bjørndal A. Ny kunnskap om alendronat (Fosamax) og frakturer. Tidsskr nor lægeforen 1999; 119: sidetall.
Kopjar B, Bjørndal A. Forebygging av osteoporoserelaterte brudd. Tidsskr nor lægeforen 1998; 118: 518-9.
Marini J. Managing brittle bones. N Engl J Med 1998; 339: 986-7
Chevrel G, Meunier P-J. Are drugs helpful in adults with osteogenesis imperfecta? Rev. Rhum (Engl. Ed.) 1997; 64: 283-6.
Devogelare JP, Malghem J, Maldague B Nagant de Deuxchaisnes C. Radiological manifestations of bisphosphonate treatment with APD in a child suffering from osteogenesis imperfecta. Skel Radiol 1987; 16: 360-3.
Huaux JP, Lokietek W. Is APD a promising drug in the treatment of severe osteogenesis imperfecta? J Pediatr Orthop 1988; 8: 71-72.
Bembi B, Bottega M, Ceschel S, Zanatta M, Martini C, Ciana G. Intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta. J Pediatr 1997; 131: 622-5.
Landsmeker-Beker EA, Massa GG, Maaswinkel-Mooy PD, van den Kamp JJ, Papapoulos SE. Treatment of osteogenesis imperfecta with the bisphosphonate olpadronate. Eur J Pediatr 1997; 156: 792-4.
Åström E, Söderhäll S. Beneficial effect of bisphosphonate during five years of treatment of severe osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr 1998; 87: 64-8.
Williams CJ, Smith RA, Ball RJ, Wilkinson H. Hypercalcaemia in osteogenesis imperfecta treated with pamidronate. Arch Dis Child 1997; 76: 169-70.
Brumsen C, Hamdy NA, Papapoulos SE. Long-term effects of bisphosphonates on the growing skeleton. Studies of young patients with severe osteoporosis. Medicine 1997; 76: 266-83.
Roldan EJ, Pasqualini T, Plantalech L. Bisphosphonates in children with osteogenesis imperfecta may improve bone mineralization but not bone strength. Report of two cases. J Ped Endocr Metab 1999; 12: 555-9.
Bishop NJ. Osteogenesis imperfecta calls for caution. Nature medicine 1999; 5: 466.
Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998; 339: 947-52.
Shoemaker LR. Expanding role of bisphosphonate therapy in children. J Pediatr 1999; 134: 264-7.